糖尿病是遗传的吗

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　　糖尿与遗传因素有关，父母如果都是糖尿病病人，所生子女患糖尿病的机会明显增高。经过近几十年的研究，一致认为糖尿病是一个多病因的综合病症。因为糖尿病病人亲属中的糖尿病发生率要比非糖尿病人亲属中的高，故说明糖尿病有遗传倾向。糖尿病的遗传不是疾病本身，而是对糖尿病的易感性，必须有某些环境因素的作用，才能发生糖尿病。

众所周知，无论是1型还是2型糖尿病，遗传学因素在其发生发展中均占据着非常重要的地位。目前，随着基因组学研究的不断进展，如人类基因组的测序，单核苷酸多态性（SNP）研究，基因组单体型图以及高流量基因分型技术应用等，已经发现了许多与糖尿病表现型相关的基因型。在欧洲糖尿病研究学会（EASD）2007年科学年会上，N. J. Timpson等关于1型和2型糖尿病的全基因组联合扫描（Genome wide scans for association，GWSA）研究的新发现引起了众多与会学者的关注。本文将对这些全新发现进行着重评述。

一、GWSA与1型糖尿病

目前认为1型糖尿病是由遗传学因素和环境因素等多种危险性因素所导致的胰岛β细胞自身免疫性破坏而造成的。为进一步探讨1型糖尿病发病的遗传学，C. A. Brorsson等采用那斯达克（Affymetrix）基因芯片公司的人类图谱分析芯片对来自丹麦的605例受试个体（包括331例1型糖尿病患者和274例健康对照个体）及52000个SNP位点进行了基因型研究，并对结果采用PLINK软件进行了分析。此研究证实了染色体6p21.3上的HLA区域在1型糖尿病发生发展中的重要性，并且还发现了在其他染色体上的标记区域与1型糖尿病的发病具有关联性。C. A. Brorsson还表示再通过大规模的病例对照研究（包括2000例患者和2000例对照）对目前所发现的这些区域进行随访型观察，以进一步对它们进行印证。

二、GWSA与2型糖尿病

有研究已经证实2型糖尿病是一种由多种遗传基因所致的复杂的遗传性疾病。一直以来众多学者为探寻2型糖尿病的致病基因进行着不懈的努力。在2007年有大约5个研究小组报道了他们采用GWSA的方法对2型糖尿病患者易感性基因扫描的研究成果，其中较重要的3个研究小组分别是，美国密西根大学的Michael Boehnke教授领导的Natrecor注射随访研究 (FUSION)，牛津大学的Mark McCarthy教授领导的英国威康信托基金会病例控制协会研究（WTCCC/ UKT2D），以及哈佛大学的David Altshuler教授领导的“糖尿病遗传学计划”研究（DGI）。

此3项研究共计对32544例2型糖尿病患者和健康对照个体进行了全基因组联合扫描。尽管3项研究的研究对象来源于不同的地域或人群，但是它们所得到的结果却非常近似。其中研究者共同发现了3个全新的遗传学变异区域，而且认为这些区域与2型糖尿病密切相关，包括①其中一个位于9号染色体上，接近周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制因子2A和2B；②位于3号染色体上的胰岛素样生长因子2结合蛋白2（IGF2BP2）；③位于6号染色体上的CDK5调节亚基相关蛋白-1（CDKAL11）。而且3个研究小组还验证了已知的与2型糖尿病相关的易感性基因，例如HHEX、PPAR-γ、KCNJ11、SLC30A8和TCF7L2。此外，FUSION研究尚发现位于16号染色体的FTO基因突变可导致2型糖尿病的易感性，但是在WTCCC/UKT2D研究中这种关联性在经过对体质指数校正后就不存在了，故而McCarthy教授认为FTO基因本质上应属于肥胖的易感性基因。而且，DGI研究还发现葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）的一个基因多态性（rs780094）与血浆甘油三酯水平和血糖稳态密切相关。3项研究发现在这些可导致糖尿病的遗传学变异中每探寻到1个等位基因则糖尿病发病的危险性将增加10~25%。换句话说，一个人若具有一个危险基因的2个拷贝(copies)将增加2型糖尿病患病危险性20~50%。

遗传学因素是重要的糖尿病致病因素之一，许多学者长期致力于探寻1型和2型糖尿病的致病基因。尤其是随着“2型糖尿病是遗传学疾病”这一观念逐渐被大家所接受，学者们采用定位克隆策略和候选基因策略等方法来寻找2型糖尿病的致病基因，但除发现了个别的2型糖尿病相关基因外，绝大部分的2型糖尿病的遗传易感性相关基因尚未被发现。Michael Boehnke教授等通过采用GWAS方法进行的FUSION研究、WTCCC/UKT2D研究及DGI研究将糖尿病的易感性基因从原来已知的3个（PPAR-γ、KCNJ1及TCF7L2）增加到现在的9个。而且McCarthy教授在EASD科学年会上还表示这3个研究小组还将继续通力合作以求努力完善这些研究结果。例如对上述这些基因突变的遗传学信号、生理学变化以及表现型等进一步精细化研究，以及对多种基因组扫描研究结果进行meta分析从而研究那些具有次要效应的基因变异等。我们认为这无疑在2型糖尿病研究中具有里程碑的意义，这些全新遗传学变异区域的发现将会对2型糖尿病的发病机制研究以及临床治疗和预防带来令人惊喜的新思路和启示。此外，这些研究也证实了全基因组联合扫描研究在探寻与糖尿病发生发展相关的遗传学变异中重要的应用价值。

但是，从这些鼓舞人心的新型糖尿病易感性基因的发现到证实这些遗传学变异在糖尿病发病机制中起到了何种作用，以及研制出以这些变异为靶点的新型药物应用于临床治疗，这其中还有非常漫长的道路，仍需要不断地探索和研究。而且目前除了遗传因素外，环境因素及生活方式改变也在糖尿病的发生发展中起着至关重要的作用，例如缺乏体育锻炼或暴饮暴食，鉴于2型糖尿病的发病的多因素复杂性，我们还不能对上述这些遗传学变异对糖尿病危险性到底产生如何影响做出结论性判定。我们同时也相信随着糖尿病易感性基因变异的全基因组联合扫描研究不断深入，将为我们掀开糖尿病遗传学研究领域崭新的一页。